Για πρώτη φορά σαν Τοπλού Μοναστήρι αναφέρεται σε Τουρκικό έγγραφο του 1673. Οι περισσότεροι μελετητές της ιστορίας της Μονής δέχονται ότι το όνομα αυτό προήλθε από την Τούρκικη λέξη Τόπ = κανόνι επειδή από την εποχή των Ενετώνείχε μικρό κανόνι για να προφυλάσσεται από τις επιδρομές των πειρατών και να ειδοποιεί συγχρόνως τα γύρω χωριά για τον κίνδυνο που διατρέχει.

Από τις διάφορες άλλες εκδοχές θεωρώ αληθοφανέστερη την υπόθεση πως μπορεί η ονομασία να προήλθε από την συγκοπή της λέξης το πλού(σιο) Μοναστήρι επειδή η μονή διέθετε αρκετή περιουσία ενώ ακόμα και σήμερα ο λαός το λέει « το μεγάλο Μοναστήρι».

Ο χρόνος της ίδρυσης της μονής είναι αβέβαιος και όσοι ασχολήθηκαν με τον εντοπισμό του δεν κατόρθωσαν να παρουσιάσουν στοιχεία ικανά να πείσουν για τις απόψεις τους.

Το βέβαιο είναι πως ο περιηγητής Buondelmonti που το 1415 περιόδευσε την Κρήτη δεν την αναφέρει και σε χάρτη της Κρήτης που παραθέτει στην θέση της σημερινής Μονής τοποθετεί εκκλησίδιο  στο όνομα του Αγίου Ισιδώρου. Εκκλησάκι μ’ αυτό το όνομα όμως τοποθετείται στην περιοχή του Κάβο Σίδερου (από το Κάβο Ισίδωρος) αρκετά χιλιόμετρα μακριά από την Μονή.   

Οι υποστηρικτές του τελευταίου προβάλλουν και το επιχείρημα πως λόγοι λειτουργικοί, που αποκλείουν την μετονομασία ναών, θα έπρεπε να είχαν διατηρήσει το όνομα του Αγίου αυτού στο ναύδριο  του Μοναστηριού. Αυτό όμως κατά κανένα τρόπο δεν είναι κανόνας και ξέρουμε αρκετές εξαιρέσεις.

Θα πρέπει όμως να θεωρηθεί βέβαιο πως το ναύδριο  που υπάρχει σήμερα στην Μονή και τιμάται στο γενέθλιο της Θεοτόκου ήταν ο πρώτος πυρήνας γύρω από τον οποίο δημιουργήθηκε το Μοναστήρι. Οι τοιχογραφίες που πρόσφατα αποκαλύφθηκαν κάτω από τον ασβέστη από τους τεχνίτες της Αρχαιολογικής Υπηρεσίας, μας οδηγούν στον 14^ο αιώνα και είναι το παλιότερο χρονολογημένο μέρος των οικοδομημάτων της μονής.

Τα πότε μεταβλήθηκε το μονύδριο σε φρουριακή μονή είναι αβέβαιο και μόνο ελάχιστα στοιχεία μας οδηγούν στο τέλος του 16^ου αιώνα.

Πολύ σύντομα η νέα μονή απόκτησε μεγάλη περιουσία κυρίως με τις δωρεές πλούσιων Σητειακών. Τα κτήματά της έφθαναν από τον Κάβο Σίδερο μέχρι τα Πηλαλήματα.

Ίδρυσε δε εκκλησίες σε όλη την Κρήτη που εξαρτώντι από αυτήν όπως η Παναγία η Ταυραδιανή ή Ακρωτηριανή στην Κριτσά του Μεραμπέλου, μονύδριο στην περιοχή του Ηρακλείου με το όνομα Παναγία η Ακρωτηριανή.

Επίσης άμεση σχέση με την μονή είχε το γνωστό Μοναστήρι Παπλινού στην Ιεράπετρα ενώ και οι γνωστές Σητειακές Μονές της Αγίας Σοφίας Αρμένων, Παναγίας Φανερωμένης στον Τράχηλα και Καψά οπωσδήποτε μετά από την παρακμή τους ήταν κάτω από την επίβλεψη της Μονής Τοπλού.

Το 1530 το Τοπλού λεηλατήθηκε από τους ιππότες της Μάλτας.

Το 1612 υπέστη καταστροφή από σεισμό και το 1613 η Ενετική Γερουσία έστειλε για ανακαίνισή της 200 δουκάτα στον ηγούμενο της Γαβριήλ Παντόγαλο.  Αυτά αναφέρονται σε έγγραφο του διοικητή της Σητείας Nicolo Balbi όπως γράφει ο Σάθας.

Το 1646 έπεσε στα χέρια των Τούρκων οι οποίοι όχι μόνο λεηλάτησαν το μοναστήρι, αλλά υποχρέωσαν και τους καλόγερους  να διασκορπιστούν. Ο οικουμενικός πατριάρχης Γαβριήλ  σε σιγίλιόν του του 1704 με το οποίο ανακηρύχθηκε και η μονή σταυροπηγιακή αναφέρει « η πρότερον περικαλλης (μονή) υποστάσα ερήμωσιν έφθασεν εγγύς αφανισμού και έμεινε καιρόν ικανόν άνευ πατέρων συνασκουμένων».

Ούτε όμως το 1745 η Μονή  είχε αναλάβει όπως φαίνεται από Πανταχούσα του Οικουμενικού Πατριάρχη Παϊσίου με την οποία ζητείται από τους φιλελεήμονες Χριστιανούς να την ενισχύσουν γιατί «κατήντησε εις εσχάτην δυστυχίαν και στενοχωρίαν και παντελή σχεδόν ακυβερνησία…».

Σε όλη την διάρκεια της Τουρκοκρατίας η Μονή υπέστη τα πάνδεινα γιατί εθεωρείτο ως καταφύγιο των διωκομένων αλλά και εστία εθνικών αγώνων, ενώ και ο πλούτος της ήταν αντικείμενο αρπακτικών διαθέσεων των Οθωμανών.

Σχετικά με το τελευταίο, η παράδοση διηγείται πως θανατώθηκε ο Γενίτσαρος Μπραήμ Αγάς Κασάπης από την Κάτω Επισκοπή ο οποίος συχνά λεηλατούσε το μοναστήρι και τον οποίο σκότωσε επίσης Τούρκος που λέγεται πως τον έβαλαν οι καλόγεροι. Λέγεται πως το πτώμα του νεκρού γενίτσαρου έπεσε από το ζώο στο οποίο ήταν φορτωμένο, σε μικρή απόσταση από την Μονή, σε τοποθεσία που και σήμερα ακόμη λέγεται το «ρυάκι του αναθέματου».

Το χρονικό αυτό υπάρχει σε ένα πατριαρχικό βιβλίο που ίσως έγραψε ο ηγούμενος Ζαχαρίας Κορνάρος και το γεγονός μάλλον έγινε επί της ηγουμενίας του γύρω στο 1811.

Να σημειωθεί ότι ο Γενίσταρος Κασάπης είχε σκοτώσει και τον ηγούμενο του Τοπλού Ιερεμία τον οποίον διαδέχτηκε ο Ζαχαρίας Κορνάρος.

Μετά τον ξεσηκωμό του 1821 στην κυρίως Ελλάδα και τις αυστηρές εντολές του Σουλτάνου Μαχμούτ στους τοπάρχες της Κρήτης, ο τοπάρχης της Σητείας Ιμπραήμ Αφαντακάκης άρχισε σφαγή στην επαρχία (Χοχλακιές, Τουρτούλλοι, Ζήρος, Αχλάδια) από τις οποίες δεν γλύτωσαν ούτε οι μοναχοί στο Τοπλού.

Κατά την παράδοση εκτός από την λεηλασία που υπέστη η Μονή, μπροστά στην εξωτερική είσοδο, γνωστή σαν Πόρτα της Λότζας, εσφάγησαν 12 μοναχοί.

Το 1828 ήρθε η σειρά των Τούρκων να οχυρωθούν στο μοναστήρι όπου πολιορκήθηκαν από επαναστατικό σώμα που είχε αρχηγούς τους Σητειακούς οπλαρχηγούς Ιωάννη Κοντό, Ιωάννη Μακρή και Ιωσήφ Δερμιτζάκη. Οι Τούρκοι αναγκάστηκαν να παραδοθούν η Μονή όμως υπέστη νέα αντίποινα.

Στο διάστημα από 1828 ως την επανάσταση του1866, η μεγάλη φήμη του Τοπλού συνέτεινε να αποκτήσει πάλι την οικονομική της ευρωστία. Μετά όμως από το ξέσπασμα της Επανάστασης οι Τούρκοι κατευθύνθηκαν στο Μοναστήρι για να συλλάβουν τον ηγούμενο Μελέτιο Μιχελιδάκη που ήταν μέλος της Επαναστατικής Επιτροπής Σητείας. Ο Μιχελιδάκης κατόρθωσε να διαφύγει στην Κάσο και άλλοι μοναχοί στην Σύμη.

Μια όμως ομάδα από αυτούς δεν κατόρθωσε να απομακρυνθεί και ύστερα από προδοσία συνελήφθη στο μετόχι του Ανάλουκα.

Οι μοναχοί αυτοί ήταν οι Νεόφυτος Μικρός, Παρθένιος Σφακιανάκης και Ζαχαρίας Καραβιτάκης.

Δεν έχουμε σαφή στοιχεία αλά μόνο ενδείξεις ότι στο Τοπλού λειτουργούσε Κρυφό Σχολείο στην διάρκεια της Τουρκοκρατίας είναι όμως βέβαιο πως το 1870 ιδρύθηκε εκεί αλληλοδιδακτικό Σχολείο.  

Δεν ξέρουμε επίσης με ακρίβεια πόσους μοναχούς είχε κατά περιόδους η Μονή πλην του 1881 που απογράφονται 26 μοναχοί και 54 άτομα υπηρετικό προσωπικό.

Στην Γερμανική κατοχή στην Μονή υπήρχε ασύρματος και οι Γερμανοί συνέλαβαν και εξετέλεσαν το 1944 τον ηγούμενο της Μονής Γεννάδιο Συλλιγνάκη, από τα Σφακιά στην Αγιά Χανιών, ενώ βασανίστηκαν και φυλακίστηκαν και άλλοι μοναχοί.

Τα οστά του Συλλιγνάκη μεταφέρθηκαν το 1955 στο ηρώο έξω από την Μονή.